Alteraciones y Trastornos del Neurodesarrollo: El Síndrome de Prader- Willi (SPW)

El Sindrome de Prader- Willi (SPW) es un trastorno genético que se caracteriza en la infancia por hipotonía, dificultades para la alimentación, retraso en el desarrollo e hipoplasia genital. Posteriormente, en la adolescencia y la edad adulta,  se presentan  alteraciones del comportamiento, hiperfagia  y retraso mental leve o moderado.

Fue descrito por primera vez en 1956 por los doctores Prader, Labhart y Willi al observar un pequeño grupo de chicos que mostraban  una baja estatura, obesidad, retraso mental  e hipotonía neonatal.

Por otro lado, los estudios de Ledbetter en 1981, Butler y Palmer en 1983 y Nicholls en 1989, gracias a los avances en genética, permitieron definir los mecanismos implicados en la aparición del síndrome, relacionándolo con deleciones en el brazo largo del cromosoma 15 procedente del padre. Posteriormente, en 1993 Holm realizó un estudio multicéntrico que determinó los criterios vigentes para su diagnóstico.

  • ETIOLOGÍA

El modelo propuesto por  Kennerknecht en 1992 es el que más se aproxima a la explicación de este síndrome. Según este modelo serían dos los mecanismos responsables: por una parte una mutación cromosómica o génica específica y por otra un mecanismo epigenético inespecífico, siendo necesarios ambos para que se den las manifestaciones clínicas.

Hay que tener en cuenta que los pacientes SPW no se reproducen, por tanto la transmisión sólo puede ocurrir a través de portadores normales. Se postula que la mutación específica no resulta en la expresión clínica del SPW, y depende del imprinting genómico. De este modo se aceptó la idea de que un mecanismo epigenético estaba asociado a la etiología de estos síndromes. Por otra parte hay que tener en cuenta que los SPW  afectan a genes diferentes y es la falta de genes SPW específicos lo que da lugar a la manifestación clínica del SPW.

El síndrome de Prader-Willi (PWS) suele presentarse de forma esporádica, aunque existen algunos casos familiares (menos del 1%). Se producen por deleciones de origen paterno, por disomía uniparental materna y por alteraciones de imprinting,

Además de las alteraciones genéticas descritas, se baraja la posibilidad que existe una disfunción del hipotálamo. Dicha disfunción parece ser  responsable de algunas de las manifestaciones clínicas, como la regulación del apetito y la temperatura,  aunque todavía no ha podido demostrarse. Por otro lado las alteraciones del sueño  presentes en los pacientes pueden ser indicativos de un déficit en los mecanismos cerebrales responsables de la regulación del ciclo sueño-vigilia. Los trastornos respiratorios posiblemente tienen su etiología en la obesidad característica de estos individuos o con una disfunción hipotalámica. La obesidad grave puede dar lugar a complicaciones clínicas como intolerancia a la glucosa (diabetes tipo II).

  • BASES GENÉTICAS

Las alteraciones genéticas que originan el SPW descritas hasta el momento y la frecuencia hallada es de:

  • Aproximadamente un 70% de los casos se producen por deleciones de origen paterno en la región 15q11-q13.
  • El 28% de los casos son debidos a disomía uniparental materna La disomía se produce cuando los dos cromosomas 15 son heredados de la madre, no habiendo aportación del padre.
  • Menos del 2% son causadas por alteraciones de imprinting, error que hace que permanezca la impronta materna en un cromosoma transmitido por el padre, lo que implica que no se expresen genes de la región SPW.
  • Finalmente un  1% es debido a reorganizaciones cromosómicas.  . De este modo genes que deberían haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos.
  • En todos los casos el PWS afecta al gen SNRPN, el cuál en los pacientes con SPW no se expresa (se ha perdido o está inactivado) y por tanto no hay ARNm del gen.
  • BASES MOLECULARES

Reik et al. en 1987 consideraron que en el desarrollo del SPW podría estar implicados el fenómeno del imprinting genómico. En este sentido, gran parte de las alteraciones moleculares que originan el SPW son comunes con el Sindrome de Angelman (SA), el fragmento delecionado en el SPW y SA era el mismo, tan solo difería en su origen, existiendo una deleción paterna en SPW y una deleción materna en el SA. Actualmente, para el diagnóstico molecular del SPW se dispone de una serie de técnicas citogenéticas y moleculares que permiten caracterizar las principales alteraciones  genéticas que originan este síndrome. Esto permite confirmar el diagnóstico clínico así como, orientar y ofrecer un consejo genético a las familias de modo que puedan decidir sobre su planificación familiar.

Se sabe que en individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN), e inhibe el gen UBE3A ya que no se encuentra metilada la diana de impronta génica. En cambio, el cromosoma materno al tener metilada esta diana inhibe la expresión de los genes que se expresan con el cromosoma  paterno y activa el gen UBE3A.

Entre los Genes y secuencias génicas asociadas al SPW  se han identificadoenel cromosoma 15 hasta el momento los genes ZNF127, NECDIN, SNRPN e IPW, y las secuencias PW71, PAR1 y PAR5, pero aún no se conoce bien cómo funcionan y posiblemente haya todavía más genes implicados. Sí está claro que la ausencia o falta de estos genes está causada por: deleción de la región 15q11-q13 paterna, disomía uniparental materna o mutación de imprinting.

mapa gen

 Fig. Mapa Genético SPW/SA.  Fuente: AESPW

El NECDIN, codifica una proteína nuclear que se expresa en neuronas del cerebro, el SNRPN es un gen que codifica una proteína (snRNP) que participa en la eliminación de intrones (splicing) de los pre-ARNm pero no se conoce su función exacta, el ZNF127 es un gen que codifica una proteína reguladora con dominios en dedos de zing, el IC es centro de imprinting, secuencia que determina el cambio de imprinting en la línea germinal. El IPW no codifica proteínas, es un ARN que podría regular el imprinting. El PAR1 y PAR5 tampoco codifican proteínas, el PW71 (D15S63) es la  secuencia responsable del diagnóstico de SPW/SA, el cuál presenta un patrón de metilación diferencial y finalmente el gen P está  asociado con la pigmentación.

  • MANIFESTACIONES CLÍNICAS 

Entre las manifestaciones clínicas principales del SPW  se incluyen  en su primera etapa la hipotonía muscular y problemas para la alimentación, seguido de un desarrollo mental bajo, hiperfagia, obesidad,  problemas en la regulación de la temperatura, talla baja y rasgos físicos  característicos a partir del segundo año de vida. Aunque el tono muscular va mejorando aparecen  deformidades como escoliosis, genu valgo (mala alineación de los miembros inferiores) y pies planos valgos.

Entre las características clínicas se encuentra también  una respuesta disminuida de la hormona de crecimiento (GH), hipogonadismo, escroto hipoplásico bífido en niños  y amenorrea primaria en niñas .Al no existir ovulación ni espermatogénesis  no se han descrito casos de fertilidad.

El exceso de apetito y la obesidad, principal problema médico de estos pacientes, suele traer como consecuencia intolerancia a la glucosa (diabetes mellitus tipo 11), sedentarismo y alteraciones respiratorias.

Los pacientes con SPW   presentan alteraciones del sueño originado probablemente por déficits de los mecanismos cerebrales que están  implicados en la regulación del ciclo sueño-vigilia.  Las alteraciones respiratorias presentes durante el sueño parecen estar vinculado a la disfunción hipotálamica. Otro rasgo característico del SPW es la hipersomnia diurna, sobre todo en situaciones monótonas.

Los rasgos físicos más típicos son los ojos almendrados, cabeza estrecha, estrabismo, pies y manos pequeños, dedos en forma de cono y borde cubital recto, piel y cabello poco pigmentado y saliva espesa. Es típica la boca pequeña con los labios finos, descrita como “boca de carpa”,

La erupción dentaria suele estar retrasada, pudiendo aparecer malformaciones dentarias e incluso anodoncias.

Todos los pacientes con SPW presentan  limitación cognitiva  y forma parte de los criterios principales para el diagnóstico clínico del SPW. El cociente de inteligencia (CI) medio de los pacientes con SPW se sitúa alrededor de 70. Entre las limitaciones cognitivas más frecuentes destacar   una discapacidad intelectual de ligera a moderada, carencia de estrategias de resolución de problemas, problemas de aprendizaje, frágil metacognición, abstracción inefectiva y razonamiento inferencia deficiente, formación de conceptos tenue y pobre apreciación o aplicación de reglas, trastornos del habla y del lenguaje.

Entre las características conductuales existe acuerdo en que  los niños pequeños son alegres,  cooperadores, afectuosos, complacientes, sin embargo, a los 6/8 años aparece un carácter más rígido, irritable y emocionalmente lábil.  Los adolescentes y adultos son individuos  tercos, manipuladores, caprichosos, obstinados, egocéntricos y con frecuentes conductas autolesivas. Tienen pocas  habilidades sociales y actos de agresividad  verbal directa.  Se han descrito también conductas de tipo obsesivo, necesitan que las tareas se realicen de la misma forma manteniendo una rutina, presentan ansiedad, frustración y excesiva argumentación. Tienen miedo a hacer algo malo, a morir y se preocupan excesivamente porque les roben sus pertenencias, a demás tienden a robar comida.

  • PREVALENCIA 

El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteración genética no hereditaria poco frecuente, con una incidencia aproximada de 1 entre 15.000 a 1 entre 25.000 de recién nacidos vivos. Se presenta por igual en hombres y mujeres y en todas las razas.

En España se calcula que hay más de 2500 casos según la AESPW (Asociación Española para Padrer-Willi en España).

  • CONCLUSIÓN 

Desde que en 1956 los doctores  Prader, Labhart y Willi iniciaron la observación del Síndrome de Prader-Willi  se ha avanzado considerablemente en  la etiología de dicha  patología tanto a nivel genético como molecular. No obstante aún queda un largo camino para determinar todos y cada uno de los genes y moléculas implicados.

Como hemos visto las manifestaciones clínicas del SPW  causa alteraciones  prácticamente en todos los ámbitos clínico,s y al no existir un tratamiento efectivo definitivo limita la calidad de vida no solo de los afectados sino también de sus familiares.

En este sentido, es  muy importante que las nuevas líneas de investigación abiertas continúen estudiando los factores  implicados en el síndrome para así facilitar una mejora en el tratamiento tanto de la sintomatología  médica como  psicológica.

  • BIBLIOGRAFÍA
  1. Diagnóstico citogenético y molecular de los síndromes de Prader-Willi y Angelman”. Tesis Doctoral. David Poyatos. Universidad Autónoma de Barcelona.
  2.  “Fenotipos conductuales en el síndrome de Prader-Willi”. L. Rosell-Raga. Rev. Neurol. 2003; 36 (Supl 1): S153-S157.
  3. “Abordaje Integral del síndrome de Prader- Willi en la edad Adulta”. J. SOLÀ-Azara  y G. Giménez-Pérez. Endocrinol Nutr. 2006;53(3):181-9
  4. “El Síndrome de Prader Willi: Guía para familias y profesionales”. Albert García, Marta (1999). Instituto de migraciones y servicions sociales, Madrid.
  5. “Aspectos Genéticos del Síndrome de Prader- Willi. David Poyatos Andújar. Miriam Guitart Feliu. M.Dolors Coll Sandiumenge. UAB-Corporación Sanitaria Parc Taulí.
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